在中国人群中，EGFR突变是最常见的突变类型，约40%的患者携带这一突变类型，随着一代/二代/三代靶向药物的临床应用，患者总体生存时间从最初令人扼腕的12个月生存期，逐步延长至令人鼓舞的22个月，乃至更长的38个月，而在部分前沿研究中，患者的整体生存时间更是突破性地跨越了4年的里程碑。其中，三代明星靶向药奥希替尼功不可没！

但在治疗中又不可避免会出现新的耐药突变，如C797X突变、旁路激活途径、下游信号通路激活等，这时就需要药物再次解决第三代靶向药耐药问题。也成为肺癌病友面临的新的生存考验，众多病友迫切等待破解耐药的“续命”方案！

第四代靶向药就这样在患者的期待中产生了，很多研发第三代靶向药的药企也纷纷投入第四代靶向药的研发，直指第三代EGFR耐药后的复杂突变，以及随之带来的肺癌脑转移问题。

2025年ASCO年会成为一个转折点，多款药物首次展示出克服这一瓶颈的实质性突破。

在2025美国临床肿瘤学会 （ASCO）年会上，展示了多款第四代EGFR抑制剂，如DZD6008、CM-205、CCM-308、WSD0922-FU片和JIN-A02等，这些药物不仅能够针对奥希替尼耐药后常见的C797S突变等多种EGFR突变类型，还在临床前研究和早期临床试验中均展现出了良好的安全性、优异的抗肿瘤活性以及突出的血脑屏障穿透能力，有望克服耐药，为患者带来新的治疗选择和希望。

以下分享在国内正在开展的相关四代药临床

DZD6008

DZD6008，迪哲医药研发，2025年召开的ASCO大会上，公布了DZD6008的早期临床结果。

截至2024年12月24日，TIAN-SHAN2研究剂量递增队列共入组12例EGFRm NSCLC患者，接受DZD6008 20mg至90mg每日一次（QD）治疗。患者中位年龄61岁，67%为女性，50%的ECOG体能状态评分为1分。所有患者均为腺癌，携带不同类型的EGFR单突变、双突变或三突变，既往治疗线数中位值为5线（范围2-8线）。所有患者均接受过EGFR-TKI和化疗，11例曾接受第三代EGFR-TKI治疗。12例患者中10例（83.3%）在DZD6008治疗后出现靶病灶缩小，≥20 mg剂量下，不同EGFR突变类型患者均观察到部分缓解（PR），脑转移患者亦显示抗肿瘤活性。最长治疗持续时间> 6个月（治疗仍在进行中）。

综上：DZD6008可以针对各种复杂突变，靶向EGFR敏感突变(L858R/19外显子缺失)、耐药双突变（T790M联合L858R/19外显子缺失）以及三突变（C797X、T790M联合L858R/19外显子缺失），可强效穿透血脑屏障，有效抑制多种EGFR突变细胞的生长，对肺癌脑转移有潜在的治疗获益。

目前DZD6008的临床试验正在开展中，针对第三代EGFR突变耐药后的肺癌患者。

WSD0922-FU

WSD0922-FU片是威尚生物医药研发的一款口服、可穿透中枢神经系统（CNS）、保留野生型、ATP非竞争性、可逆的EGFR/EGFRvIII第四代口服小分子靶向抑制剂，可有效抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和高级别星形细胞瘤（HGA）特异性的EGFR突变，以及其他肿瘤的神经中枢转移。该药物设计具有优异血脑屏障穿透性，体现了“一药多靶”的设计理念。 非小细胞肺癌患者，所有患者之前都接受过EGFR抑制剂治疗（之前接受过奥希替尼治疗的患者占88%）；既往全身治疗线数的中位数为1.5（范围1-6）。在接受MTD(160mg BID)或更高剂量水平治疗并有可用缓解数据的患者中，100%（5/5）的NSCLC患者表现出临床获益，客观缓解率（ORR）为60%（颅内和颅外）。意味着6成的患者肿瘤缩小超过30%以上。

目前WSD0922-Fu正在中国开展临床试验，针对三代EGFR抑制剂（包括奥希替尼，伏美替尼，阿美替尼和贝福替尼）治疗进展，且有C797S突变的晚期/转移性非小细胞肺癌，同时也在美国开展临床试验，目前进入2期临床。

PH009-1

在 2024 年美国癌症研究协会（AACR）年会上，PH009-1 临床前研究数据更新。相较于之前数据，此次更新的 PH009-1 临床数据展现出更为突出的优势。在细胞活性和选择性测定方面，于携带多种 EGFR 突变的工程化 Ba/F3 细胞系实验中，其对各突变型细胞的抗增殖活性 IC50 数据进一步精准，且与野生型细胞 IC50 差值显著，凸显了其效力和选择性的优异程度 。 在体内抗肿瘤功效研究中，除了对肿瘤生长和 EGFR 磷酸化的抑制作用，还明确了在更高剂量下，所有测试模型中的肿瘤消退情况，且在 HCC827 模型（19Del 突变，一线治疗设定）中，超过 200 天的治疗期内，PH009-1 组表现出优于 BLU-945 组和奥希替尼组的肿瘤复发控制能力，且奥希替尼组出现小鼠死亡，而 PH009-1 组未出现 。穿透血脑屏障能力测试数据更为详实，明确了有效剂量给药 7 天后，末次给药后 0 - 8 小时内脑脊液中的药物浓度倍数关系，足以覆盖对所有测试突变的 IC80 。安全性评估上，GLP 毒性研究结果细化，在犬类实验中确定了最高测试剂量为最高非严重毒性剂量，基于血浆暴露量确认了其较大的安全范围。

数据表明，PH009-1能够攻克T790M/C797S耐药突变，并且有潜力成为一种强效且安全的用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。 目前PH009-1针对第三代EGFR突变耐药后C797S突变非小细胞肺癌的临床试验正在开展中。

HS-10504

HS-10504，瀚森研发，基于第三代靶向药阿美替尼的成功开发经验，进入解决三代EGFR-TKI耐药难题的赛道。

目前HS-10504正在开展非小细胞肺癌EGFR19缺失合并C797S双突变或19缺失合并T790M和C797S突变的临床试验。

第四代靶向药研发赛道已经进入关键时期，除以上药物之外，TQB3804、QLH11811、CM-205、CCM-308、JIN-A02等第四代EGFR-TKI也在研发布局中，其他疗法如抗体药物偶联物ADC、双特异性抗体等也在构建第三代靶向药耐药后的治疗新局面。